滚珠丝杆运行负荷、速度、精度，环境和功率的要求在设计中都非常重要，无论设计工程师是要选择轧制滚珠丝杠还是精密磨削滚珠丝杠，必须要充分考虑润滑剂的因素，选用适当的润滑剂可以减少摩擦、降低摩擦扭矩，提高丝杠的效率，并延长使用寿命。滚珠丝杠之所以可以保持低摩擦优势，是通过利用润滑剂降低滚珠和滚道面之间的滚动阻力以及临近滚珠间的滑动摩擦力来实现的。
污染物是造成滚珠丝杠过早失效的一个主要原因。正确的润滑可以避免大多数污染物进入丝杠螺母中，这大大降低了外部污染物可能会造成的损害。滚珠丝杠组件在运输和储存的过程中一般使用了防锈油，在使用最终选用的润滑剂之前，应该完全擦掉防锈油。进行润滑和补充润滑之前，必须对滚珠丝杠副进行彻底的清洁，以清除所有的污染物。
可以采用多种方法向滚珠丝杠副加注润滑剂并使润滑剂保持在螺母内。使用脂润滑时，通过螺母本体或螺母法兰盘上的注脂孔将润滑脂加入螺母内，螺母两端有刮刷片或密封圈来防止润滑脂溢出以及外部污染物进入螺母；使用油润滑时，需要一套带有泵、过滤系统的润滑装置，并要考虑注油方法。
